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遏制了新冠，问鼎了诺奖，mRNA疫苗将回到“初心”攻克癌症？
北京时间17时45分许，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖委员会宣布，匈牙利科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和美国科学家德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）分享2023年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使针对新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的开发成为可能。
今年诺贝尔奖的奖金增加了100万瑞典克朗（约合65万元人民币），达到1100万瑞典克朗（约合715万元人民币），两位科学家将共享这1100万瑞典克朗。
今年的诺贝尔生理学或医学奖获奖词这样写道：“这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠肺炎疫情期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。通过他们的突破性发现，从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，在现代人类健康面临的最大威胁之一的情况下，这些获奖者为疫苗开发的前所未有的速度作出了贡献。”
卡塔琳·卡里科与德鲁·韦斯曼所做的研究工作为辉瑞-拜恩泰科及莫德纳的mRNA疫苗奠定了基础，两人此前获得2022年科学突破奖之生命科学奖，2021年获得拉斯克临床医学研究奖。
获奖人员简介
卡塔琳·卡里科 (Katalin Karikó) 出生于1955年，在匈牙利小镇小新萨拉什长大，是屠夫的女儿。
她在赛格德大学获得博士学位，并在其生物研究中心担任博士后研究员。
卡塔琳·卡里科20多岁迁居美国，但几十年都没有固定职位，一直游走于学术界边缘。
后来她来到了位于宾夕法尼亚州费城的天普大学，开始了博士后研究。
当时，研究利用mRNA治疗病毒感染卡塔琳认为，比起比较流行的“纠正体内那些导致疾病的基因突变”的想法，负责将DNA信号转化为蛋白质的mRNA更有潜力。
因为直接改变DNA是极其危险的，瞬时性的mRNA则没有这种问题；后来事实证明，她的想法是正确的。
为了让这个想法成真，她花了接近40年的时间专注于此。
而在此期间，卡塔琳·卡里科便结识了德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）。
德鲁·韦斯曼目前是宾夕法尼亚大学科学家。
据卡塔琳·卡里科回忆，当时他们都要用复印机复印文献，然后就开启了对话，她说：“我是RNA科学家，我可以用mRNA造出一切。”
德鲁·韦斯曼回答说“他想研制出预防艾滋病的疫苗”，对此，卡塔琳表示赞同。
在经历数年的漫长研究后，卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼终于发现，通过核酸的甲基化，能够有效避免免疫识别受体对mRNA的响应，并极大程度的降低了mRNA带来的副作用。
疫苗接种会刺激针对特定病原体的免疫反应的形成。这使得身体在以后接触疾病时能够抢占先机。基于灭活或弱化病毒的疫苗早已问世，例如针对脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗。1951年，马克斯·泰勒因开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。
由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗已经被开发出来。部分病毒遗传密码通常编码病毒表面的蛋白质，用于制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。例如针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遗传密码可以转移到无害的携带病毒中，即“载体”。该方法用于抗埃博拉病毒的疫苗。当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白会在我们的细胞中产生，刺激针对目标病毒的免疫反应。
生产基于病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模细胞培养。这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和大流行的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这被证明具有挑战性。
20世纪70年代，匈牙利科学家卡塔林·卡里科率先开展了早期mRNA研究，从那时到2020年12月14日美国首次批准使用mRNA疫苗，已过去40多年。
过去30多年以来，癌症疾病领域的研究人员一直在开发被称为个性化疫苗的治疗方法。实际上，利用mRNA的魔力对付癌症，是一项持续已久的低调、坎坷的征程。新冠疫苗之前，包括莫德纳在内的多家公司主要的研发重心都是基于mRNA平台的癌症疫苗。
其核心原理非常简单：世界上最强大的药厂可能就在我们的体内。mRNA（信使核糖核酸）本质上是一种代码，类似于计算机的0和1，它告诉细胞要制造哪些蛋白质。有了经过设计的mRNA，从理论上讲，就能控制这一过程并创造出任何想要的蛋白质——比如免疫接种的抗体、逆转罕见疾病的酶，或修复受损心脏组织的生长因子。
浙江大学医学院研究员孔娜表示，从上世纪90年代开始，科学家们开始尝试将mRNA技术用于疾病治疗，其重要的尝试有两大方向：mRNA免疫疗法和蛋白替代疗法。前者包括预防性疫苗和治疗性疫苗，后者通过机体编码正常的目标蛋白恢复机体本身缺失或突变的某种蛋白功能。
相比之下，目前为止，mRNA疫苗的研发进展更快。
在我们的细胞中，DNA中编码的遗传信息被转移到信使 RNA (mRNA)，后者被用作蛋白质生产的模板。20世纪80年代，引入了无需细胞培养即可产生mRNA的有效方法，称为体外转录。这一决定性的一步加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将 mRNA 技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前方仍存在障碍。体外转录的 mRNA 被认为不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，在体外产生的mRNA会引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的 mRNA 技术的热情最初是有限的。
这些障碍并没有让匈牙利生物化学家卡塔琳·卡里科灰心，她致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。20 世纪90年代初，当她在宾夕法尼亚大学担任助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持实现 mRNA 作为一种治疗方法的愿景。卡里科大学的一位新同事是免疫学家德鲁·韦斯曼。他对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的推动下，两者很快开始了富有成效的合作，重点研究不同RNA类型如何与免疫系统相互作用。
卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼注意到树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，从而导致其激活并释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的 mRNA 被认为是外来的，而来自哺乳动物细胞的 mRNA却没有引起相同的反应。卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼意识到一些关键特性必须区分不同类型的mRNA。
RNA包含四个碱基，缩写为A、U、G和C，对应于DNA中的A、T、G和C，即遗传密码的字母。卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼知道，哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不然。他们想知道体外是否存在改变的碱基转录的RNA可以解释这种不想要的炎症反应。为了研究这一点，他们产生了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突状细胞。结果令人震惊：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式 mRNA 的理解的范式改变。
卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼立即意识到，他们的发现对于使用mRNA进行治疗具有深远的意义。这些开创性的结果发表于2005年，即 COVID-19大流行前十五年。
人们对 mRNA 技术的兴趣开始升温，2010 年，多家公司开始致力于开发该方法。研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗；后者与SARS-CoV-2密切相关。COVID-19 大流行爆发后，两种编码 SARS-CoV-2 表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗以创纪录的速度开发出来。据报道，保护效果约为 95%，这两种疫苗早在 2020 年 12 月就获得了批准。
mRNA 疫苗的开发具有令人印象深刻的灵活性和速度，为使用新平台开发针对其他传染病的疫苗铺平了道路。未来，该技术还可用于输送治疗性蛋白质并治疗某些癌症类型。
基于不同方法的其他几种针对 SARS-CoV-2 的疫苗也迅速推出，全球总共已接种超过 130 亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖获得者通过对 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机之一期间为这一变革性发展做出了重要贡献。
mRNA疗法一步步的走进了现实，目前亟待解决的是靶向性问题——如果我们能够设法将药物递送到特定的器官或组织，比如大脑或者骨髓，那么mRNA 技术的用途将会更广。
虽然当下来看，现有的药物递送水平已经能用、够用了，比如Moderna 的 AZD8601 已经在开展人体试验，它可以在无法愈合的伤口处或因心脏病发作而受损的组织中刺激血管生长。但是，许多遗传疾病是由某些组织中缺乏功能性蛋白质引起的，除非直接注射到该组织，否则很难将mRNA递送到肝脏以外的其他部位。
对此，科学家们提出了几种解决方案，其中一种策略是将 mRNA 放入已知以特定细胞类型为目标的病毒空壳内，以病毒为载体，将mRNA传递到特定的组织中。但是，免疫系统具有记忆性，会攻击曾经出现过的病毒，所以这种方法用过一次，就没法再用了。2021年8月，有团队报告，他们成功地基于一种人类蛋白质制造出了可以作为载体的外壳，从而有望解决这个问题。不过Blakney认为，“这不失为一种可行的策略，但还有很多需要完善和检验的地方。
用mRNA技术对抗癌症则是通过一种叫做“癌症疫苗”（cancer vaccine）的疗法来实现的。癌症疫苗的总体思路是让一个人的免疫系统可以精准区分肿瘤细胞和正常细胞，通过将肿瘤抗原以多种形式（如核酸、蛋白多肽等）导入患者体内，来刺激患者体内自身免疫系统的反应从而对肿瘤细胞进行清除。由于不同癌症患者的肿瘤细胞突变不同，所以癌症疫苗一般是个性化定制的，需要对个体的肿瘤细胞进行基因测序以识别靶标，这种靶标通常是肿瘤细胞中出现的突变蛋白。使用mRNA技术来定制癌症疫苗的一大优势在于: 一旦确定了这些靶标，就可以快速且相对便宜地生产癌症疫苗，疫苗价格还可能会下降。
不过，癌症疫苗的难点不在于技术，而在于弄清楚肿瘤细胞的特性。北卡罗来纳州杜克大学（Duke University in North Carolina）的相关学者就认为：寻找肿瘤特异性靶点非常具有挑战性，让身体主动攻击肿瘤细胞也不是一件容易的事情，因为肿瘤细胞非常狡猾，它们表面的蛋白质与正常细胞的蛋白质很相似，很难被免疫系统检测到。针对癌症的疫苗研发比传染病要困难得多，这项工作值得期待，但十分具有挑战性。
据统计，目前全球共有六款针对癌症的 mRNA 疗法正在进行 II 期临床试验，其中四款是个性化疫苗。2021年，共有71项mRNA 疫苗试验获批开展，而 2018 年只有两项。虽然绝大多数实验仍然是针对传染病的，但人们对mRNA疗法还是抱有相当高的期待。
毫无疑问，mRNA 疫苗和相关疗法具有广阔的前景，但我们仍需要保持谨慎的态度。基孔肯雅病毒（chikungunya virus）抗体的实验仍然是迄今为止唯一一项在人体进行治疗性蛋白质产生的实验，其完整的结果尚未公布，因此我们还不能肯定这种方法是既安全又有效的，我们仍需要对其可能产生的毒性高度关注，并在后期进行毒性测试相关的实验。
目前其他相关的动物试验，特别是非人类灵长类动物实验的结果都是积极的，而且表现出了mRNA疗法惊人的潜力。虽然前路充满挑战，但如果我们能够克服剩下的一个个难关，比如前文说到的靶向性和储存问题（现有的 mRNA 疫苗必须保持冷冻状态），我们就可以运用这种从病毒身上学到的策略来治疗几乎所有疾病。
从某种意义上说，mRNA疫苗和疗法实际上并没有太多革命性的东西，因为最终发挥作用的都是蛋白质，只不过传统疗法是直接将这些蛋白质递送到人体内，而mRNA 疫苗则是利用人体这个天然的蛋白质制造工厂，输送指令以达成相同的结果。但如果就研发和生产以及测试的成本和速度来说，mRNA 技术具有彻底的变革性和绝对的优势。在这次新冠疫情中，mRNA疫苗首次推出后不到一年，就已经挽救了数十万人的生命。因此我们可以毫不夸张地将mRNA疫苗和之后将随之而来的各种疗法称之为医学革命。它的未来以及人类的未来依然充满希望。
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